Systeemgeneeskunde is een must

Nieuwe data-analyse

Professor Koos Zwinderman, hoogleraar biostatistiek, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Complexe systemen, complexe statistiek
In de systeemgeneeskunde wordt gewerkt met geïntegreerde, en daarmee complexe netwerken van biologische parameters. Wat dit voor consequenties heeft kan worden geïllustreerd aan de hand van ‘Compare’, een onderzoek naar het syndroom van Marfan.
Het Syndroom van Marfan is een bindweefselafwijking die voorkomt bij 1 op de 5.000 mensen. De basis ligt in een afwijking in het FBN1-gen. De afwijkingen treffen vooral hart en bloedvaten, ogen en skelet. Een groot risico voor deze mensen betreft aneurysma in de aorta. Beroemde patiënten zijn de Amerikaans acteur Vincent Schiavelli (onder andere One flew over the cuckoo’s nest), AVRO kunstcriticus Pierre Janssen of, voor de jongere generaties, de zanger/gitarist Bradford Cox uit de band Deerhunter.;

Een belangrijk probleem bij de behandeling van de mensen met het syndroom van Marfan is dat er nauwelijks bruikbare biomarkers bestaan die een goede indicatie geven van het beloop van de ziekte. Daarom is in vijf Nederlandse umc’s de Compare-studie opgezet (COzaar in Marfan Patients Reduces aortic Enlargement). Het primaire doel van de studie was een onderzoek naar het effect van het hoge bloeddruk medicijn Cozaar op de aortagroei en de aortawand. En passant is ook gekeken naar de bruikbaarheid van de meting van diverse genetische merkers en bloedparameters naast de standaardbepaling van de aorta-diameter.

Massaal probleem
Volgens de systeembiologische aanpak zou je liefst alle mogelijke parameters uit de genomics, proteomics en alle andere mogelijke dimensies willen onderzoeken om de gevoelige knooppunten uit het netwerk te identificeren. Dat levert evenwel een massa data die nooit te behappen is en ook nooit te behappen zal zijn. En dan nog: bij een in de medische wereld algemeen geaccepteerde p-waarde van 5%, wat betekent dat je niet meer dan 5% kans wilt hebben dat je door louter toeval een hypothese verwerpt, zou je met een test op alle denkbare genen, eiwitten of metabole paden nog steeds met een massa ‘belofterijke’ aanwijzingen worden opgezadeld die, na vele jaren van arbeid, helemaal niet belofterijk zouden kunnen blijken te zijn.

Selecteren
In het COMPARE-onderzoek aan Marfan-patiënten is dat probleem opgelost door streng te selecteren. Alleen die genen, eiwitten of pathways die zeer sterk correleren met een vergrote aortawand worden in de verdere analyses betrokken. Die selectie gebeurt niet alleen op statistische grond, ook de ‘biologica’ achter deze selectie wordt bekeken. Zo kan met enige zekerheid worden geconcludeerd dat een gen dat te maken heeft met, zeg, de aanmaak van dopamine in de hersenen, waarschijnlijk niet veel relevantie heeft voor de vergroting van de aorta. Deze selectie staat aan de basis van de zogenoemde ‘geregulariseerde canonische correlatieanalyse’, een methode die het mogelijk maakt om bij een enorme massa van data toch en empirische toetsing toe te passen. Uit deze analyse zijn voor het Marfan-onderzoek inmiddels enkele relevante aanknopingspunten gevonden die nu in proefdiermodellen zullen worden onderzocht.

Blijvend beperkt
Het in kaart brengen van biologische netwerken is een eerste belangrijks stap in de systeemgeneeskunde. Toch zal de wetenschap met deze benadering altijd tegen de beperking van de wetenschappelijke toetsing blijven oplopen. Het probleem van massaliteit van data is dé flessenhals in al het onderzoek dat zich wil baseren op een systeembiologische aanpak. Voor een (theoretische) goede statistische analyse heb je simpelweg meer proefpersonen nodig dan er mensen op aarde leven. Dat betekent dat het onderzoek altijd een belangrijke voorselectie zal moeten maken op basis van zowel correlatie als biologie.

NFU Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra / Oudlaan 4, 3515 GA / Postbus 9696, 3506 GR Utrecht / T 030 273 98 80 / nfu@nfu.nl