Personalised medicine – genetische profielen en nieuwe oncolytica

Individuele gendefecten bij bot- en wekedelentumoren

Individuele gendefecten  bij bot- en wekedelentumoren

Professor Judith V.M.G. Bovée is hoogleraar pathologie en hoofd van de onderzoeksgroep bot- en weke delen van die afdeling aan het LUMC. Haar voornaamste aandachtsgebied zijn bot- en wekedelentumoren. Haar onderzoek richt zich op het ophelderen van de ontstaansmechanismen van goedaardige en kwaadaardige tumoren van het skelet en de weke delen. ‘Ons doel is om tumorspecifieke veranderingen te identificeren in bot en wekedelentumoren, die gebruikt kunnen worden voor verbetering van de diagnostiek, voor doelgerichte behandeling, en om de respons op deze behandeling te voorspellen, om zo bij te dragen aan “personalised medicine” voor patiënten met sarcomen.’

Zeldzaam en talrijk

Van alle mensen met kanker heeft 20% een zeldzame kankersoort. Daarmee zijn de ‘zeldzame kankers’ paradoxaal genoeg een van de meest voorkomende soorten. Binnen de zeldzame vormen van kanker zijn er 168 verschillende tumoren bekend in bot en weke delen (tumoren in bijvoorbeeld spierweefsel). Daarvan zijn er 77 kwaadaardig, de sarcomen. In totaal zien 350 Nederlandse pathologen, verdeeld over 57 laboratoria nog geen duizend sarcomen per jaar. Dat zou neerkomen op minder dan drie sarcomen per patholoog. Daar komt nog bij dat de herkenning van sarcomen lastig is. Vaak is het verschil tussen een goedaardige en een kwaadaardige tumor moeilijk te zien. Dit alles geeft aan dat er een noodzaak is tot centralisatie.

Voor bottumoren is er historisch een goede centralisatie gegroeid in de umc’s van Leiden, Amsterdam (AMC), Nijmegen en Groningen. Binnen die expertisecentra is een goede structuur van een multidisciplinair team van pathologen, radiologen, clinici en moleculair deskundigen beschikbaar.

Moleculaire diagnostiek

Van alle bot- en wekedelentumoren is voor 15% moleculaire diagnostiek voorhanden.

  • Diagnostiek in strikte zin (om welke tumor gaat het?)
  • Prognostisch (wat is het verwachte beloop bij een bepaald genetisch profiel?)
  • Respons (hoe zal een tumor reageren op een potentiële behandeling?)
  • Erfelijke syndromen (is er eventueel sprake van bredere problematiek?)

Van molecuul naar maatwerk

Patiënten met de ziekte van Ollier, of met het Maffucci syndroom hebben zogeheten enchondromen: goedaardige tumoren bestaande uit kraakbeen, in hun botten. Door de Leidse onderzoeksgroep werd in 2011 een mutatie gevonden in het IDH1-gen die (mede) kenmerkend is voor deze ziekte. Hij veroorzaakt een verandering in het celmetabolisme, waardoor de zogenoemde oncometaboliet D2HG wordt gevormd. Uit dierexperimenteel werk met deze stof blijkt dat D2HG inderdaad een verstoring van de botvorming geeft. Helaas is het niet zo dat remming van deze stof de vorming van de tumoren voorkomt of ze geneest. In dit geval gaat de zoektocht naar maatwerk dus nog verder!

Ondertussen is de gevonden mutatie al wel goed bruikbaar om in specifieke gevallen het verschil te zien tussen een kraakbeentumor (die niet te behandelen is met chemotherapie) en een botvormende tumor (die wel met chemo wordt behandeld).

Zeldzame tumoren als leerschool

Het moleculaire subtype van één van de 168 bot- en wekedelentumoren zegt soms niet alleen wat over die ene zeldzame vorm van tumoren. Zo wordt de IDH1-mutatie ook gevonden bij bepaalde vormen van (veel vaker voormende) leukemieën of hersentumoren. Op die manier zijn de zeldzame tumoren vaak een leerschool voor meer algemene aandoeningen. Bovendien kan het genetisch profiel veel leren over de mogelijke opties voor immunotherapieën.

Moleculaire genetica niet zonder ‘klassieke’ pathologie

In de komende jaren zal de massale en snelle Next Generation Sequencing de kracht van moleculaire diagnostiek drastisch kunnen vergroten. Dat maakt de patholoog evenwel niet overbodig. Al was het maar omdat achter één en dezelfde genetische afwijking meerdere kwalen kunnen schuilen, die soms drastisch verschillende behandelopties vragen.

Moleculaire geneeskunde ook geen panacee

In het theoretische geval dat de moleculaire mechanismen achter alle mogelijke tumoren en andere ziekten bekend zouden zijn, zal dit zeker geen definitieve oplossing bieden voor alle therapeutische vragen. Daarvoor is de verscheidenheid in genetische defecten en moleculaire pathways eenvoudigweg te groot, net als de flexibiliteit in de genetica. Zeker in tumoren kunnen en zullen genen blijven muteren, waardoor een gekozen targeted therapie op één bepaald gendefect op enig moment weer achterhaald kan zijn.  

Nadere informatie: Professor Judith Bovée

Achter één genetische afwijking kunnen heel verschillende aandoeningen schuilen. Er blijft dus altijd een belangrijke rol voor de patholoog.

NFU Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra / Oudlaan 4, 3515 GA / Postbus 9696, 3506 GR Utrecht / T 030 273 98 80 / nfu@nfu.nl